Лечение ОРВИ у онкологических пациентов
Содержание статьи
Лечение ОРВИ у онкологических пациентов
ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.
Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза.
При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:
- Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
- Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
- Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания1.
Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.
Варианты противовирусной терапии
Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.
В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы2. Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа3.
В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.
Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:
- не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
- быть безопасным, в частности при длительном применении;
- иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.
Перспективы использования иммуномодуляторов
Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.
Иммуномодуляторы — это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность4. Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.
Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса
Препарат Эргоферон был разработан специалистами российской научно-производственной фирмы «Материа Медика Холдинг». Компания более 20 лет занимается фундаментальными исследованиями препаратов на основе релиз-активных форм антител к эндогенным регуляторам. Технологический процесс предусматривает последовательное многократное уменьшение концентрации исходного вещества в сочетании с определенным внешним воздействием, что сопровождается высвобождением специфической фармакологической активности, названной релиз-активностью (от англ. release). Релиз-активность ассоциирована с растворителем и не зависит от содержания в разведении молекул исходного вещества5,6.
Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.
Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.
Третий компонент Эргоферона — релиз-активные антитела к гистамину — обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу7. Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.
Клинический опыт
Термин «индукторы ИФН» в последнее время был несколько скомпрометирован рядом препаратов, точный механизм действия которых неизвестен и на настоящий момент не может быть воспроизведен. В отличие от них, молекулярный механизм действия Эргоферона расшифрован с помощью метода ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии. Доклинические исследования проведены в специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях России, Европы и США8,9.
Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.
В 2017 г опубликованы результаты международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж», в которую включены данные более 8 тысяч пациентов из 8 стран в возрасте от полугода до 90 лет с ОРВИ и гриппом. Результаты программы показали, что терапевтическая эффективность Эргоферона проявлялась в быстром купировании симптомов вирусной инфекции на любых сроках начала терапии у пациентов независимо от возраста, в том числе у больных с сопутствующими заболеваниями10.
Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа — ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ — умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.
Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии11.
Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями12.
Выводы
Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.
1 Шаповалова Ю.С. Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Справочник поликлинического врача. 2015;2:38-42.
2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.
3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.
4 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.
5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20
6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.
7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.
8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.
9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.
10 Геппе Н.А., Валиева С.Т., Фараджева Н.А., Оганян М.Р., Мырзабекова Г.Т., Жанузаков М.А., Катарбаев А.К., Скучалина Л.Н., Айткулуев Н.С., Кабаева Д.Д., Раупов Ф.О., Ибадова Г.А., Шамсиев Ф.С., Наврузова Ш.И., Хусинова Ш.А., Нурмухамедова Р.А., Абдрахманова С.Т. Лечение ОРВИ и гриппа в амбулаторно-поликлинической практике: результаты международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж». Терапия. 2017;8(18):63-78.
11 Taniguchi K, Peteon M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.
12 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.
Источник
В настоящее время известно около 100 различных заболеваний, во многом обязанных своим происхождением хроническому тонзиллиту. Отсутствие лечебного эффекта или непродолжительная ремиссия при таких заболеваниях часто связаны с тем, что врачи не учитывают патологию глотки как возможную причину, провоцирующую и поддерживающую сопряженные болезненные состояния других органов и систем организма.
Цель настоящей публикации заключается в том, чтобы обратить внимание практических врачей на достаточно большое количество заболеваний, формирующихся на фоне глоточной патологии, но часто не рассматривающихся в контексте этой взаимосвязи. Наиболее выражены изменения внутренних органов при декомпенсированной форме хронического тонзиллита. Они обусловлены воздействием нервно-рефлекторного, бактериемического, токсиемического и аллергического факторов.
Определяется также дисбаланс в иммунном статусе — перераспределение в содержании Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, наличие циркулирующих иммунных комплексов, сенсибилизация гранулоцитов к бактериальным аллергенам.
Циркулирующие иммунные комплексы антиген-антитело обладают хемотоксической активностью и повышают протеолитическую способность ферментов макрофагов, что приводит к лизису ткани миндалин, денатурации тканевых белков, которые в результате приобретают антигенные свойства. Попадая в кровь, они вызывают образование аутоантител. Таким образом, небные миндалины становятся местом перманентной сенсибилизации замедленного типа к антигенам стрептококка и стафилококка — микрофлоры, наиболее часто вегетирующей в лакунах небных миндалин.
Описан также нервно-рефлекторный механизм влияния хронического тонзиллита на формирование сопряженной патологии. А.М. Монаенковым впервые были обнаружены и изучены афферентные связи небных миндалин с важнейшими подкорковыми образованиями, в частности с соструктурами заднего отдела подбугорной области гипоталамуса. Именно эти нервные структуры участвуют в регуляции естественного активного иммунитета, что и определяет центральную детерминацию нарушений иммунологической реактивности при хроническом тонзиллите.
Установлено, что под влиянием потока афферентных сигналов из тонзиллярной области нарушается функциональное состояние ядер подбугорной области возбуждаются адренергические рецепторы нейронов. Это служит пусковым механизмом развития срыва вегетативного синергизма и последовательной цепной дезорганизации других нервных структур. Подобные нарушения нейродинамических процессов в определенных подкорковых и корковых отделах головного мозга называют «тонзиллогенным» нервно-дистрофическим процессом и оценивают как обязательный компонент в патогенезе любых метатонзиллярных поражений.
Возможно также токсическое воздействие на организм при хроническом воспалении небных миндалин за счет дессиминации токсинов гематогенным или лимфогенным путем.
К настоящему времени известно, что наряду с хорошо изученным и досконально описанным влиянием хронического тонзиллита на формирование патологии сердца, суставов и почек существует большое число других сопряженных болезненных проявлений. Так,
хронический тонзиллит создает реальные предпосылки к развитию дерматозов
. Это, в частности, подтверждается довольно высокой частотой обнаружения хронического тонзиллита у больных псориазом и наличием у них отчетливой зависимости между активностью клинического течения этого заболевания и обострением хронического тонзиллита. Многие исследователи считают тонзиллэктомию одним из наиболее важных компонентов лечения больных псориазом. Санация очага хронической инфекции нормализует измененную реактивность и снижает аллергизацию организма, устраняет патологическое рефлекторное влияние на ЦНС. Тонзиллэктомию желательно проводить в самые ранние сроки развития дерматоза. Не следует отказываться и от консервативного лечения, так как описаны единичные случаи обострения псориаза после тонзиллэктомии. Положительный результат проявляется в стойкой ремиссии или смягчении клинической картины обострений.
С хроническим тонзиллитом часто сочетается нейродермит, который в этом случае быстро приобретает распространенный характер с частыми рецидивами, осложненными пиодермией.
Лечение нейродермита без санации очага хронической инфекции не дает эффекта.
Хронический тонзиллит играет определенную роль в возникновении и течении коллагеновых заболеваний
(системная красная волчанка, склеродермия, геморрагический васкулит, узелковый периартрит, дерматомиозит, полиартрит). Доказана сходная антигенная структура некоторых коллагенозов и хронического тонзиллита, так, например, геморрагический васкулит и хронический тонзиллит имеют общие антигены — В 27, Cw2, Cw6.
Хронический тонзиллит может приводить к возникновению заболеваний глаз.
Так, тонзиллогенная интоксикация в значительной степени способна ослаблять аккомодационный аппарат глаза. Поэтому важной мерой предупреждения близорукости является ранняя санация очага хронической инфекции. Болезнь Бехчета, при которой возникают поражения глаз, также провоцируется очагом хронической стрептококковой инфекции при тонзиллите.
Часто отмечают сочетание неспецифических заболеваний легких и патологии небных миндалин.
Так, эндогенный перибронхит провоцируется воспалительными процессами носа, околоносовых пазух и лимфоидного глоточного кольца. Иногда хронический тонзиллит может способствовать обострению хронической пневмонии, а также приводить к более тяжелому течению этого заболевания. Пульмонологи отмечают, что своевременная санация очага фокальной инфекции в небных миндалинах снижает число осложнений при хронических заболеваниях легких в 2,3 раза.
Описан
инфекционно-токсический механизм поражения печени при хроническом тонзиллите
. Стрептококковый токсин стрептолизин О способен нарушать процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях гепатоцитов. Вследствие этого происходит утяжеление имеющихся заболеваний печени. Так, при вирусном гепатите А чаще наблюдаются тяжелые и затяжные формы, а при вирусном гепатите В имеется тенденция к хронизации процесса. Известны случаи развития при хроническом тонзиллите поражения желчевыводящей системы.
Церебральные осложнения при хроническом тонзиллите
возникают в результате сосудисто-дисциркуляторных нарушений и токсического воздействия из очага воспаления. Течение сосудистых мозговых нарушений и токсико-инфекционной энцефалопатии протекает в виде хронического процесса или кризов. При этом выделяют несколько форм гипоталамического синдрома. Чаще всего встречается вегетативно-сосудистая форма, затем — нейроэндокринно-обменная и реже всего — нейротрофическая форма.
Постоянным и ранним признаком является сосудистая мозговая недостаточность из-за поражения сердечно-сосудистой системы. Гипоталамическая ангиодистрофия проявляется стойким снижением периферического артериального давления и признаками периферического ангионевроза (синдром Рейно). Возможно проявление церебральной ангиодистрофии в виде мигрени или синдрома Меньера. Эти пароксизмы наслаиваются на хроническую сосудистую мозговую недостаточность и клинически проявляются невротическими состояниями. Такие «неврастении» сопровождаются общей слабостью, повышенной утомляемостью при умственной и физической нагрузке. При функциональной недостаточности гипоталамуса пациенты становятся чувствительными к неблагоприятным метеорологическим факторам.
Иногда возникают
нейро-эндокринные
расстройства: ожирение или похудание, нарушение аппетита, жажда, гипергидроз, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции. Вследствие поражения ядерно-стволовых структур появляются пароксизмы потери тонуса скелетных мышц. Также снижается и тонус гладких мышц. Стволовые нарушения — это следствие хронической дисциркуляторной недостаточности, токсико-инфекционных и аутоаллергических процессов, возникающих при хроническом тонзиллите. Гипоксия центра дыхания проявляется непреодолимой зевотой при малейшей умственной или физической усталости.
Доказано, что женщины подобными нарушениями страдают чаще, так как у них гипоталамус подвергается большим физиологическим нагрузкам.
Хронический тонзиллит отягощает течение шизофрении. В результате возникновения аутоинтоксикации болезнь принимает проградиентный или злокачественный характер.
На ранних этапах развития хронического тонзиллита имеется компенсаторное повышение уровня андрогенов и глюкокортикоидов. По мере развития заболевания происходит постепенное истощение функции коры надпочечников со всеми вытекающими из этого последствиями для организма.
Очаговая инфекция в небных миндалинах может привести к ослаблению функции островковой ткани поджелудочной железы
и выделению протеолитического фермента, разрушающего эндогенный и экзогенный инсулин. В результате хронический тонзиллит может способствовать декомпенсации уже имеющихся в организме нарушений углеводного обмена, приводит к нарастанию гипергликемии и глюкозурии. В свою очередь обменные нарушения при сахарном диабете формируют благоприятную почву для обострений хронического тонзиллита. Санация глоточного очага инфекции улучшает углеводный обмен, что подтверждает патогенетическую взаимосвязь этих заболеваний. Некоторые исследователи считают, что консервативное лечение тонзиллита при таком сочетании малоэффективно и через год необходимо проведение тонзиллэктомии. Катамнестические данные свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом проведенная операция способствует стойкой компенсации, а в ряде случаев позволяет снизить дозу инсулина.
При хроническом тонзиллите страдает щитовидная железа
. Чаще всего имеет место повышение гормонообразовательной функции.
Такое нарушение связано с гиперстимуляцией щитовидной железы тиреотропным гормоном гипофиза. Следствием этого будет повышение концентрации тироксина в крови. Этот процесс объясняется воздействием патологически измененных небных миндалин на гипоталамо-гипофизарную систему. Возможен иной механизм поражения щитовидной железы, связанный с нарушениями иммунной системы. Так, у лиц с генетически детерминированной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы могут возникать такие заболевания, как аутоиммунный тиреодит Хашимото, подострый тиреодит де Кервена, фиброзный тиреоидит Риделя, а также острый тиреоидит. Замечено, что тяжесть патологических изменений в щитовидной железе зависит от длительности хронического тонзиллита и частоты его обострений. В результате успешного лечения патологии небных миндалин можно наблюдать улучшение состояния щитовидной железы и нормализацию ее гормоносинтетической функции.
Имеются сведения о высокой частоте обнаружения хронического тонзиллита при ожирении, что, возможно, обусловлено поражением вентромедиальных и вентролатеральных ядер гипоталамуса. При декомпенсированной форме хронического тонзиллита в сочетании с ожирением имеются значительные нарушения в гормональном статусе (снижение уровня тестостерона и фоликулостимулирующего гормона и повышение лютеонизирующего гормона). У детей с такими нарушениями имеются клинические признаки задержки полового развития (адипозогенитальная дистрофия). Хронический тонзиллит усугубляет изменения в гипоталамо-гипофизарной регуляции семенников и задерживает наступление пубертатного периода.
Современные исследования доказали патогенетическую роль апудоцитов миндалин в развитии иммунодефицитных состояний.
При хроническом тонзиллите регистрируется троекратное увеличение клеток APUD-системы, появляются клетки, продуцирующие серотонин, соматостатин, возрастает число тучных клеток. Подобные изменения также могут быть одной из причин развития патологических изменений в других органах.
Доказано, что хронический тонзиллит оказывает неблагоприятное влияние на формирование репродуктивной системы у девушек.
Обострение хронического тонзиллита и переход его компенсированной формы в декомпенсированную чаще наблюдаются в возрасте 8-10 лет (период адренархе) и 12 — 14 лет (период менархе), т.е. во время активизации эндокринной функции гипофизарно-надпочечниковой системы (адренархе) и всей репродуктивной системы (менархе).
Проведенные нами исследования показали наличие непосредственной взаимосвязи хронического тонзиллита, особенно его декомпенсированной формы, и нарушений в репродуктивной системе у женщин фертильного возраста. Эти изменения характеризуются нарушением продукции таких гормонов, как фолликулостимулирующий, лютеинезирующий, лютеотропный, соматотропный, адренокортикотропный и тиреотропный, появлением маточных кровотечений, гипоменструального синдрома и аменореи центрального генеза. Подобные нарушения у больных хроническим тонзиллитом можно рассматривать как проявление гипоталамо-тонзиллярного синдрома. О поражении гипоталамической области свидетельствуют характерные изменения на электроэнцефалограмме. Изменения гормонального фона могут провоцировать такие заболевания, как эндометриоз, аденоматоз и миома матки.
При хроническом тонзиллите часто наблюдается развитие патологии беременности, так как он способствует существенному снижению адаптационных возможностей организма и является предрасполагающим фактором для формирования токсикозов. Нередко возникает угроза раннего или позднего выкидыша, преждевременных родов. Могут развиваться отклонения родовой деятельности, такие как преждевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности.
Часто хронический тонзиллит приводит к гипогалактии в связи с гипоталамо-гипофизарными нарушениями.
Мы считаем, что больные с сочетанной патологией небных миндалин и репродуктивной системы должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением отоларинголога и гинеколога.
Характерна склонность к нормализации гормоносинтетической функции и клинических признаков репродуктивных расстройств в результате успешно проведенного лечения хронического тонзиллита.
Большинство больных с декомпенсированной формой хронического тонзиллита имеют нарушения в морфограмме (интерсексуальное телосложение). Характерна совокупность признаков — непропорциональное, негармоничное, асинхронное развитие. Часто имеет место синдром ложной акселерации, который можно рассматривать как вариант полового инфантилизма.
Все изложенное позволяет сделать вывод о том, что больные хроническим тонзиллитом формируют обширную группу риска по многим тяжелым соматическим нарушениям и требуют к себе повышенного внимания как со стороны оториноларинголога, так и со стороны врачей других специальностей. Только таким комплексным подходом можно сократить число осложнений у больных хроническим тонзиллитом.
Источник