Эффективность перорального цефалоспорина III поколения при ЛОР-патологии у детей

Обзор, посвящен применению Панцефа (цефиксим) при респираторных заболеваниях у детей. Панцеф — пероральный препарат пролонгированного действия подавляет основные респираторные патогены как грамположительные (Streptococcuspneumoniaе); так и грамотрицательные: Haemophilusinfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilusparainfluenzae, Klebsiellapneumoniae. К цефиксиму устойчивы Pseudomonasspp., Enterococcus (Streptococcus) серогруппыD, Listeriamonocytogenes и большинство штаммов Staphylococcusspp. (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterobacterspp., Bacteroidesfragilis, Clostridiumspp. Многочисленные клинические исследования показали эффективность антибиотика при синуситах, остром среднем отите, тонзиллите, бронхитах, внебольничной пневмонии, вызванных чувствительной флорой. Частота побочных эффектов — от 1 до 7 %.

Антибактериальная терапия является основным методом лечения респираторных заболеваний, имеющих бактериальную этиологию. Выбор препарата обусловлен видом микроорганизма и его чувствительностью, возрастом больного, желаемым путем введения. В педиатрической практике пероральный путь введения является предпочтительным, если нет ограничений по эффективности терапии и побочным действиям лекарства. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности цефалоспорины являются одной из наиболее востребованных групп антибиотиков в педиатрии. Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 5 групп (табл. 1) [1]:

Цефалоспорины приобрели широкую популярность при лечении респираторных заболеваний, что связано с широким спектром действия и наличием препаратов, используемых для приема внутрь, в т.ч. пролонгированных и с низкой токсичностью. Использование антибиотиков внутрь, особенно пролонгированных форм, значительно уменьшает риск распространения инфекционных заболеваний, снижает нагрузку на медицинский персонал и позволяет шире применять препараты как в стационаре, так и в поликлинических условиях. Cледует подчеркнуть, что оральная антибактериальная терапия как стартовое лечение наиболее показано при легких и среднетяжелых формах болезни, в т.ч. при заболеваниях верхних дыхательных путей, неосложненных острых пневмониях и обострениях хронических и рецидивирующих воспалительных бронхолегочных заболеваний.

Панцеф относится к третьей генерации цефалоспоринов (табл. 2) и имеет ряд преимуществ, что делает его препаратом выбора при респираторных заболеваниях. Препарат обладает антибактериальным, бактерицидным действиями, основанными на подавлении синтеза пептидогликана — основного структурного компонента клеточной стенки бактерий. Устойчив к действию β-лактамаз. Активен в отношении ко многим грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. In vitro и в условиях клинической практики цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis, N. Gonorrhoeae, Haemophilus parainfluenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens.

К цефиксиму устойчивы Pseudomonas spp., Enterococcus (Streptococcus) серогруппы D, Listeria monocytogenes и большинство штаммов Staphylococcus spp. (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterobacter spp., Bacteroides fragilis, Clostridium spp. [2, 3]. После приема внутрь абсорбируется 40-50 % цефиксима (независимо от приема пищи), однако время до максимальной абсорбции при приеме вместе с пищей увеличивается примерно на 0,8 часа. Cmax в сыворотке достигается через 2-6 часов. Связывание с белками сыворотки составляет около 65 %. Около 50 % выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов.

В исследованиях на животных отмечено, что цефиксим экскретируется также с желчью (10 %). Еще одной важной характеристикой препарата является длительный (3-4 часа) период полуэлиминации, что дает возможность его однократного применения в течение суток [2, 3].

Препарат определяется в тканях и жидкостях человеческого организма — небных миндалинах, слизистой верхнечелюстного синуса, выделениях из среднего уха, слизистой бронхов, бронхогенном секрете, мокроте. Концентрация в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете и мокроте составляет соответственно 35-40, 10-20 и 0-4 %. Через 8,4 часа после приема цефиксима накопление препарата в легочной ткани находится в пределах терапевтических концентраций для значимых патогенов внебольничной пневмонии, которыми являются Str. pneumoniae, H. influenzae [2-4].

Цефиксим отличает минимальное ингибирующее влияние на резидентную флору толстой кишки у детей — основу колонизационной резистентности как один из компонентов общего иммунитета организма [5]. При респираторных заболеваниях у детей показанием к назначению Панцефа могут быть инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: фарингит, тонзиллит, синусит, острый и хронический бронхит, средний отит, пневмония, обострения хронических заболеваний легких, при которых антибиотик может быть включен в комплексную терапию заболевания, в т.ч. комбинацию антибиотиков.

Эффективность цефиксима исследовалась в многочисленных клинических исследованиях в нашей стране и за рубежом. Отечественные авторы продемонстрировали высокую эффективность цефиксима в лечении больных с различными формами синуситов, в т.ч. на фоне бронхиальной астмы [6, 7]. Частота положительных результатов терапии цефиксимом превышала таковую при лечении амоксициллином и цефазолином [8] и была сопоставимой с таковой для амоксициллин-клавуланата [9]. При лечении цефиксимом острых и хронических форм А-стрептококкового тонзиллита отмечены высокие показатели клинической эффективности как у детей (98,8 и 96,2 %), так и у взрослых (98 и 98,4 % соответственно) [10]. В 4 сравнительных исследованиях бактериологическая эффективность цефиксима была аналогичной таковой для пенициллина и даже превосходила ее.

В настоящее время цефиксим может рассматриваться как альтернатива амоксициллин-клавуланату при лечении хронических рецидивирующих форм А-стрептококкового тонзиллита, когда вероятность продукции β-лактамаз микробами — ко-патогенами, локализующимися в глубоких слоях миндалин, очень высока [11]. В ходе открытого несравнительного исследования авторы [12] оценивали эффективность цефиксима у 30 детей (возраст 1 год 5 месяцев — 11 лет), страдавших острым средним отитом (ОСО), в т.ч. у 28 — с гнойными выделениями из уха. Препарат применяли внутрь в виде суспензии в возрастной дозировке в течение 6-7 суток в сочетании с местным лечением.

В 83,3 % случаев наблюдали значительное улучшение. Побочное действие (аллергическая реакция) зафиксировано только у 1 ребенка. В другой работе российских авторов при лечении ОСО для 40 детей цефиксим оказался эффективнее цефазолина [13]. Терапия цефиксимом и цефаклором 63 больных детей с ОСО привела к выздоровлению в 97 и 78 % случаев соответственно и эрадикации возбудителя — в 94 и 68 % [14]. При сопоставлении цефиксима и амоксициллина показатели эффективности лечения ОСО практически не различались.

В то же время амоксициллин проявлял большую активность при пневмококковой этиологии, а цефиксим — при заболевании, вызванном H. influenzae.

В многочисленных несравнительных и сравнительных клинических исследованиях оценивали эффективность цефиксима в лечении инфекций нижних дыхательных путей. В основном эти исследования касались взрослых пациентов и показали эффективность препарата при хронической обструктивной болезни легких, остром и хроническом бронхите, пневмонии [15-17]. Эффективность препарата связывают с тем, что он действует на основные респираторные патогены, участвующие в бактериальном процессе при заболеваниях легких. Минимальная пороговая концентрация 50/90 цефиксима в отношении пневмококка в России составила 0,25-0,5 мкг/мл, что укладывается в диапазон чувствительности < 1 мкг/мл [18]. Высокая активность цефиксима против Haemophilus spp. (в т.ч. в отношении ампициллин-резистентных и β-лактамаза-продуцирующих штаммов) со временем не утрачивается (в отличие от других β-лактамов). Это связывается с эффективным преодолением распространенных механизмов устойчивости и высокой степенью сродства к пенициллин-связывающим белкам. О возможностях цефиксима свидетельствуют исследования клинических штаммов H. influenzаe из 11 европейских стран, которые показали, что по антигемофильной активности цефиксим не уступает респираторным фторхинолонам, в 32 раза превышает таковую цефуроксима и в 128 раз — цефаклора [18].

Помимо оценки клинической эффективности изучались различные режимы применения препарата. В контролируемом исследовании изучалась эффективность двух режимов применения цефиксима: 5-дневный (400 мг/день) и l0-дневный, также 400 мг/день у 222 пациентов с обострением хронического бронхита. Успешный клинический ответ был получен от 91 % больных первой группы, и от 89 % — второй. Бактериологический эффект был похож в обеих группах. Количество побочных реакций во второй группе было выше [19].

В педиатрической практике цефиксим применяется при острых и хронических заболеваниях легких. Проведено изучение эффективности и безопасности цефиксима для 61 ребенка в возрасте 3-15 лет при обострениях рецидивирующего бронхита (15 детей), хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний (46 детей), развившихся в результате неблагоприятного исхода острых пневмоний с формированием хронического бронхита на основе пневмосклероза, деформации бронхов и бронхоэктазов, а также на фоне врожденных пороков развития бронхов и легких. Все дети в периоде обострения бронхолегочного процесса получали наряду с антибиотиком комплексную терапию, включающую муколитические, мукорегуляторные и бронхоспазмолитические препараты по показаниям, кинезитерапию. Клиническая эффективность выявлена у 54 из 61 (88,6 %) больного. Она характеризуется улучшением общего состояния (в среднем на 4-й день); уменьшением кашля (на 3-4-й день); уменьшением количества выделяемой мокроты (на 3-5-й день); улучшением реологических свойств мокроты (на 5-6-й день); уменьшением физикальных изменений в легких и их распространенности (на 4-й день); улучшением функциональных показателей (объем форсированного выдоха за 1 секунду, форсированный выдох жизненной емкости легких, уменьшение потоков на уровне 25 и 75 % выдохнутого легочного объема) на 12-й день; нормализацией гематологических сдвигов на 6-10-й день.

Клиническая эффективность препарата подтверждалась результатами бактериологических исследований. Эрадикация микробов из мокроты или бронхиального секрета к 6-7-му дню лечения наблюдалась при высеве H. influenzae — у 94 % больных; при высеве B. catarrhalis — у всех больных; при высеве S. pneumoniae — у 74,4 % больных [20]. Сходные данные по эффективности цефиксима (хотя и на меньшей выборке — 13 амбулаторных больных) приводит другой отечественный автор [4]. Полное выздоровление (затяжной бронхит, острая пневмония) наступило у 77 % больных уже к 7-му дню лечения и ни одному больному не потребовалось дополнительного курса антибиотика. Побочные эффекты (тошнота, рвота, разжиженный стул) наблюдались у одного больного, однако к тому времени пневмония разрешилась и назначения нового антибиотика не потребовалось.

В контролируемое рандомизированное исследование, выполненное в Израиле, были включены 62 ребенка с внебольничной сегментарной/долевой пневмонией. После стартового 2-дневного парентерального введения цефтриаксона пациентов переводили на пероральный прием цефиксима (29 больных) или амоксициллин-клавуланата (33 больных) в течение 8 суток. Клиническая эффективность отмечена у 100 и 94 % детей соответственно [23]. Отмечена возможность использования цефиксима у детей с неосложненной внебольничной пневмонией в дозе 8 мг/кг/сут в 1-2 приема детям старше 6 месяцев и в дозе 200 — 400 мг 1-2 раза в день при массе тела выше 25 кг [21, 22]. В целом переносимость цефиксима хорошая. Как правило, нежелательные реакции не требовали прекращения лечения или госпитализации. Наиболее часто развитие побочных эффектов было связано с пищеварительной системой (диарея, изменение консистенции стула). Сообщается о возможности появления головной боли и головокружения, а также изменений со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Среди прочих выделяют аллергические реакции (кожная сыпь). Частота нежелательных реакций, требовавших прекращения лечения, оценивалась в пределах от < 1 % (Европа) до 7,7 % (США, Канада)[10, 16].

Таким образом, Панцеф (цефиксим) — цефалоспориновый антибиотик III поколения для приема внутрь, обладает широким спектром антимикробной активности (включая возбудителей, продуцирующих β-лактамазы) и благоприятными фармакокинетическими характеристиками. Панцеф рассматривается ак средство выбора для лечения инфекций ЛОР-органов, дыхательных путей (пневмонии, бронхиты, обострения хронических заболеваний легких). Препарат отличается хорошей переносимостью и удобством применения, особенно в амбулаторных условиях.

2. https://www.merckmanuals.com
3. Brogden R.N., Campoli-Richards D.M. Cefixime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugsю 1989;38(4):524-50.
4. Stone J.W., Liong G., Andrews J.M., Wise R. Cefixime, in vitro activity, pharmacokinetics and tissue penetration. J. Actimic. Chemother. 1989;23:221-28.
5. Сорока Н.Д., Власова Т.Г. Пероральные цефалоспорины в лечении инфекций нижних дыхательных путей: опыт применения препарата Супракс (цефиксим). Сonsilium medicum. Педиатрия. 2004;6(2):13-16.
6. Постников C.С. Эффективность и безопасность цефиксима (супракса) при лечении инфекций нижних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Педиатрия. 2009;88(6):127-30.
7. Панякина М.А., Овчинников А.Ю. Эффективность препарата Супракс в лечении больных различными формами синуситов. Фарматека. 2003;13:71-73.
8. Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Колбанова И.Г. Влияние эффективного лечения бактериального риносинусита на течение сопутствующей бронхиальной астмы. Лечащий врач. 2007;8:9-13.
9. Кунельская Н.Л., Гуров А.В., Кудрявцева Ю.С., Кафарская Л.И., Изотова Г.Н. Эффективность цефиксима (супракса) у больным с острым гнойным синуситом и обострением хронического гнойного синусита. Вестн. оториноларингол. 2008;6:55-58.
10. Карпов О.И., Зайцев А.А. Оценка эффективности и переносимости цефиксима (супракса) при остром синусите у взрослых. Consilium medicum. Экстравыпуск. 2002:11-15.
11. Hausen Th., Weidlich G., Schmitt J. Safety and efficacy of cefixime in treatment of respiratory tract infection in Germany. Infection. 1995;23(Suppl. 2):65-69.
12. Белов Б.С. Цефиксим в терапии бактериальных инфекций: вопросы эффективности и безопасности. РМЖ. 2013;3:147-54.
13. Богомильский М.Р., Балясинская Т.Л., Лазаревич А.А., Ланда Р.И. Значение пероральной антибактериальной терапии в лечении заболеваний ЛОР-органов у детей. Consilium medicum. 2005;7(1):3-5.
14. Малявина У.С., Гончарова М.Г., Овчинников А.Ю. Антимикробная терапия острых гнойных средних отитов в педиатрической практике: целесообразность применения цефалоспоринов. Consilium medicum. Педиатрия. 2007;1:30-32.
15. Rodriguez W.J., Khan W., Sait T., et al. Cefixime vs. cefaclor in the treatment of acute otitis in children: a randomized, comparative study. Pediatr. Infect. Dis. J. 1993;12(1):70-74.
16. Яковлев С.В. Цефиксим — новый препарат в арсенале антибиотиков для лечения обострений ХОБЛ. РМЖ;2011;8:494-98.
17. Markham A., Brogden R.N. Cefixime A review of its therapeutic efficacy in lower respiratory tract infections. Drugs. 1995;49(6):1007-22.
18. Salvarezza C.R., Mingrone H., Fachinell H., et al. Comparison of roxithromycin with cefixime in the treatment of adults with -acquired pneumonia. J. Antimicrob. Chemother. 1998;41(Suppl. B):75-80.
19. Гучев И.А., Рафальский В.В., Мелехина Е.В. Роль цефиксима в терапии обострения хронической обструктивной болезни легких. Клин. микробиол. и антимикр. химиотер. 2008;10(3):189-201.
20. Lorenz J., Steinfeld P., Drath L., et al. Efficacy and tolerability of 5- vs 10-day cefixime therapy in acute exacerbations of chronic bronchitis. Clin. Drug Invest. 1998;15(1):13-20.
21. Середа Е.В., Катосова Л.К., Волков И.К. Эффективность цефалоспорина III поколения цефиксима (Супракса) при заболеваниях органов дыхания у детей. Леч. врач. 2004;1:10-14.
22. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2011. 64 с.
23. Debreshliosky E. Pancef Cefixime is a third generation cephalosporin for oral administration unique in R. Bulgaria Pediatriya. 2005;45/3.
24. Amir J., Harel L., Eidlitz-Markus T., Varsano I. Comparative evaluation of cefixime versus amoxicillinclavulanate following ceftriaxone therapy of pneumonia. Clin. Pediatr. (Phila). 1996;35(12):629-33.

И.К. Волков — д.м.н., проф. кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; : pulm1@yandex.ru

Источник