Гриппозная ангина

Возможности местной интерферонотерапии гриппа, осложненного ангиной

Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А., Щелканов М.Ю., Исаева Е.И., Шестакова О.М., Гатич Р.З., Гусева Т.С., Паршина О.В., Малиновская В.В.

Ангина (лакунарная, фолликулярная) — острое инфекционное заболевание, характеризующееся наиболее частым поражением небных миндалин. Медико-со­циальная значимость проблемы определяется распространением ангины среди лиц молодого трудоспособного возраста, формированием хронического воспаления лимфоидной ткани глотки и высоким риском развития метатонзиллярных заболеваний, особенно при А-стрептококковом тонзиллите.

Вирусы оказывают первичное повреждающее действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, поражая в том числе лимфоидную ткань небных миндалин. Ангина, развившаяся на фоне гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), нередко является единственным проявлением респираторного заболевания, которое удается верифицировать только лабораторными методами [1].

Повреждение вирусами слизистой оболочки сопровождается колонизацией бактерий (чаще — b-гемолитического стрептококка группы А, золотистого стафилококка, гемофильной палочки), образованием вирусно-бактериальных ассоциаций и нарушением иммунитета. При бактериальной суперинфекции, возникающей на фоне гриппа, выражена супрессия Т-клеточного звена иммунитета [2,3].

Иммунная система слизистых оболочек обеспечивается клеточными и гуморальными факторами: Т-клетки опосредуют цитотоксические и хелперные функции, а В-клетки продуцируют секреторные антитела. Лимфоидные клетки миндалин вырабатывают практически все группы иммуноглобулинов. Патогены, нейтрализованные sIgA, удаляются за счет мукоцилиарного клиренса [4,5]. Значительное снижение концентрации иммуноглобулинов классов А и G на поверхности миндалин у часто болеющих ангиной и при хроническом тонзиллите свидетельствует об ослаблении местных факторов иммунитета. С подавлением фагоцитарной функции гранулоцитов и макрофагов связано снижение антибактериальной резистентности, развивающейся при гриппозной инфекции [6]. Многие варианты вируса гриппа А экспрессируют белок PB1-F2, который, встраиваясь в мембраны митохондрий, снижает активность тканевых макрофагов, тем самым угнетая факторы местного иммунитета [7].

Антибактериальное действие препаратов интерферона (ИФН) показано в опытах in vivo, обусловлено повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов и усилением цитотоксичности естественных киллеров [8]. Рекомбинантные ИФН in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания грамположительных и грамотрицательных микробов, при этом реализуются бактериостатический и бактерицидный эффекты [9,10].

В наших ранних исследованиях показаны нарушение интерфероногенеза, супрессия Т-клеточного звена и фагоцитарная недостаточность при бактериальной суперинфекции, осложнившей грипп [11]. В проспективном клиническом исследовании установлено, что ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные в комплексе с антибактериальной терапией сокращают период лихорадки, уменьшают интоксикацию и сроки воспалительных изменений в ротоглотке, а также достоверно изменяют стартовые показатели ИФН-статуса и Т-клеточного звена иммунитета [12].

ВИФЕРОН®, гель — ИФН α-2b человеческий рекомбинантный (36 000 МЕ в 1 мл геля), — обладает противовирусной, иммуномодулирующей и антибактериальной (опосредованной) активностью. Входящий в состав препарата α-токоферола ацетат является высокоактивным антиоксидантом, обладает противовоспалительным, мембраностабилизирующим и регенерирующим свойствами. Бензойная и лимонная кислоты, метионин, являясь антиоксидантами, способствуют сохранению биологической активности ИФН α-2b человеческого рекомбинантного. Глицерин и кармеллоза натрия формируют гелевую основу, которая обеспечивает пролонгацию действия препарата.

ВИФЕРОН®, гель зарегистрирован ФК МЗСР РФ (Р001142/02 от 27.01.2005) и выпускается в алюминиевых тубах по 10 мл.

Цель исследования: в рамках открытого сравнительного исследования оценить эффективность и безопасность препарата ВИФЕРОН®, гель для местного применения при ангине, осложнившей грипп.

Материалы и методы

Наблюдали: 63 пациента (52 мужчины, 11 женщин) в возрасте от 18 до 45 лет, госпитализированные в ИКБ № 1 г. Москвы с диагнозом «лакунарная ангина»;.

Критерии включения пациентов в исследование:

• клинические признаки лакунарной ангины;

• температура тела 38оС;

• лабораторное подтверждение гриппа методом ИФА;

• продолжительность заболевания до начала лечения не более 48 ч;

• возраст от 18 до 60 лет;

• письменное согласие пациентов на участие в исследовании;

• отрицательный тест на беременность у женщин.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• прием иммунных препаратов в течение последних 6 мес.;

• осложненное течение ангины;

• алкогольная и наркотическая зависимость;

• ВИЧ-инфекция и другие сопутствующие хронические заболевания;

• беременность, лактация;

• отказ пациента от участия в исследовании.

Всем больным проводили следующее лабораторное обследование:

• клинические показатели периферической крови и С-реактивного белка;

• детекция вирусных антигенов (гриппа А, гриппа В, парагриппа, РС-вируса и аденовирусов) в назальных смывах методом ИФА;

• микробиологическое исследование мазков со слизистой оболочки миндалин, в том числе с использованием экспресс-анализа STREPT «А» TEST;

• определение методом РСК и РТГА нарастания титров специфических антител в парных сыворотках крови против вирусов гриппа А, гриппа В, парагриппа, РС-вируса и аденовирусов;

• иммунологические исследования: концентрация ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, sIgA, IgE в смывах из ротоглотки и сыворотке крови определялась методом ИФА с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест».

На каждого пациента заполняли индивидуальную регистрационную карту, в которой ежедневно фиксировали данные клинического осмотра, лабораторного обследования, полученные в динамике лечения.

Исследуемый препарат: ВИФЕРОН®, гель для местного применения, содержит ИФН α-2b человеческий рекомбинантный (36 000 МЕ в 1 мл геля) и антиоксиданты (α-токоферола ацетат, метионин, бензойная и лимонная кислоты).

Группы пациентов: рандомизацию на 2 группы осуществляли методом случайной выборки. Больные 1-й группы получали местно ВИФЕРОН®, гель и базисную терапию.

Схема лечения. ВИФЕРОН®, гель наносили стерильным зондом по одной капле на каждую миндалину, не прикасаясь к миндаликовой ткани, 3 раза в день. Курс — 5 дней. Базисное лечение включало пенициллин (1,5 г/сут.) или цефазолин (1 г/сут.) в течение 7 дней (при необходимости курс удлинялся до 10 дней).

Больные 2-й группы получали только базисную терапию. Жаропонижающие средства не применялись (за исключением однократного приема парацетамола при гипертермических значениях температуры).

Критерии клинической эффективности препарата:

• сроки нормализации температуры;

• сроки исчезновения симптомов интоксикации;

• динамика воспалительных изменений в ротоглотке;

• динамика изменений лабораторных показателей (клинический анализ крови, С-реактивный белок, показатели местного и системного иммунитета);

• возникновение осложнений (паратонзиллит, паратонзиллярный абсцесс).

Контрольными точками оценки эффективности препарата ВИФЕРОН®, гель являлись 3-е, 6-е и 10-е сут. лечения. Оценка лабораторных данных — клинический анализ крови, показатели С-реактивного белка, микробиологический анализ мазка с миндалин, показатели ИФН и иммунного статусов — проводили на 6-е сутки лечения. Нормализация температуры тела, отсутствие гнойных наложений на миндалинах, лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига являлись критериями для прекращения антибактериальной терапии.

Методы статистической обработки результатов. Значения измеряемых величин представляли в виде: M±m, где М — среднее значение, m — ошибка среднего. Для подтверждения достоверности различий величин использовали статистику χх2; различия между параметрами считали достоверными при p<0,05 [13]. Вычисления проводили с использованием программного пакета istics for Windows 6.0.

Результаты и обсуждение

В исследовании приняли участие 63 больных с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа, осложненного лакунарной ангиной, у которых с момента появления первых симптомов заболевания прошло не более 48 ч. Установлено, что ангина и грипп А (H3N2) была у 36 из 63 (57%) пациентов, у 18 (29%) — ангина и грипп А (h2N1), у 6 (10%) — ангина и грипп В. У 3 (5%) больных с ангиной диагностировано смешанное вирусное заболевание (грипп А и аденовирусное заболевание). Больных наблюдали в период эпидемического подъема 2007-2008 гг., характеризующегося одновременной циркуляцией вирусов гриппа А(h2N1), A(H3N2) и В с доминированием первых двух. В клинической картине с присоединением ангины наблюдались характерные симптомы как вирусной, так и бактериальной инфекции. С первого дня болезни преобладали симптомы интоксикации: температура ≥39оС отмечена у 73% больных, головная боль (60%), головокружение (27%), ломота (73%), слабость (100%). Проявлениями гриппозной инфекции явились цианоз губ (8%), сухой кашель (49%), трахеит (10%), носовое кровотечение (3%), инъекция сосудов склер (30%).

При осмотре ротоглотки выявлялись гиперемия небных дужек, язычка (и его отечность), задней стенки глотки и мягкого неба. Миндалины гиперемированы, отечны, с гнойными наложениями в лакунах. У всех больных имелись уплотнение, увеличение и болезненность шейных лимфоузлов.

Микрофлора миндалин была представлена b-гемолитическим стрептококком группы А (37%), b-гемолитическим стрептококком не группы А (32%) и зеленящим стрептококком (18%).

По демографической характеристике, продолжительности заболевания до начала лечения и частоте клинических симптомов сравниваемые группы были сопоставимы.

Анализ длительности периода лихорадки показал, что снижение температуры до нормальных значений в течение 36 ч от начала лечения у больных 1-й группы отмечено у 29 (88 %) пациентов, во 2-й группе — у 16 (49%) (р<0,05).

Выраженный лечебный эффект сочетанного применения препарата ВИФЕРОН®, гель и антибактериальных средств подтверждает достоверное снижение средних значений максимальной суточной температуры уже через 24 ч лечения. Продолжительность симптомов интоксикации была также достоверно короче у больных, получавших сочетанную терапию. Важно подчеркнуть, что очищение миндалин, уменьшение их размеров в группе пациентов, получавших местно ВИФЕРОН®, гель, было более интенсивным.

При анализе показателей периферической крови до лечения у 100% пациентов выявлен лейкоцитоз. После курса лечения (контрольная точка — 6-й день) количество лейкоцитов нормализовалось в обеих группах (р<0,3). С-реактивный белок до лечения выявлялся у всех без исключения пациентов; его значения составили 84,4±9,0 мкг/мл в 1-й и 111,2±10,1 мкг/мл во 2-й группах (р<0,1). После лечения содержание С-реактивного белка снизилось до 4,0±1,2 мкг/мл в 1-й и 10,2±2,3 мкг/мл во 2-й группах (р<0,02).

Известно, что при возникновении бактериальной ангины реализуются две линии иммунной защиты: местная и общая. Слизистые оболочки являются первым барьером на пути инфекции и обладают целым комплексом неспецифических и специфических факторов защиты. Повреждение патогенами (вирусами, бактериями) слизистой оболочки вызывает активацию цитотоксических лимфоцитов и секрецию цитокинов воспаления. В настоящем исследовании анализ динамики сывороточных концентраций ФНО-αα и ИФН-γ, а также секреторного IgA и ИФН-γγ в смывах показал, что у 56% больных, получавших местно ВИФЕРОН®, гель, отмечено достоверное снижение сывороточного и секреторного уровней ФНО-α. Принимая во внимание, что ФНО-αα является одним из основных медиаторов воспаления, можно полагать, что следствием местного применения ВИФЕРОН®, геля является более выраженное снижение остроты воспалительного процесса.

В смывах из ротоглотки средние значения концентрации ИЛ-8 до начала лечения у больных в обеих группах были повышенными (1284,6±328,39 пг/мл). После лечения в 1-й группе у 87% больных концентрация ИЛ-8 снизилась до 277,08±61,89 пг/мл, во 2-й группе — у 72% пациентов до 287,76±72,44 пг/мл, что свидетельствует о снижении воспалительного процесса. ИЛ-2 составил до лечения 77,41±4,84 пг/мл в обеих группах, после показатели несколько возросли, практически не отличались и составили 95,03±7,03 пг/мл и 96,54±7,63 пг/мл, в 1-й и 2-й группах соответственно. До лечения у всех больных в 1-й и во 2-й группах определялись одновременно высокие концентрации ИФН-γγ (24,25±4,1 пг/мл), что характеризует воспалительные и деструктивные изменения в лимфоидной ткани миндалин в первые дни болезни. После курса лечения препаратом ВИФЕРОН®, гель уровень ИФН-γ снизился и составил 8,24±1,76 пг/мл против 16,79±4,31 пг/мл при базисной терапии (p<0,05). Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в смывах из ротоглотки до лечения составила 16,69±1,92 пк/мл, на 6-е сутки лечения в группе больных, принимавших препарат ВИФЕРОН®, гель, 11,13±1,13 пг/мл, при применении базисной терапии — 26,99±3,16 пг/мл.

Стартовые значения секреторного IgA до начала терапии составили 47,24±3,79 мг/л, после лечения в 1-й группе выявлена тенденция к его повышению (51,21±2,33 мг/л), в группе контроля, наоборот, прослеживалась тенденция к снижению этого показателя (43,28±3,13 мг/л).

В сыворотке крови уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1β, обеспечивающего преимущественное развитие гуморального иммунного ответа, не изменялся и находился до и после лечения в пределах нормальных значений.

Присутствие некоторого количества IgЕ в сыворотке крови, одним из первых обеспечивающих защитный потенциал организма человека, всегда необходимо, как и других иммуноглобулинов (A,M,G,D), для поддержания устойчивости организма к инфекции. Однако высокое содержание этого иммуноглобулина свидетельствует о гиперреактивности организма, что является характерным признаком сенсибилизации. У наблюдаемых больных стартовые значения IgE составили 86,57±10,12 пк/мл. Концентрация общего IgE в сыворотке крови у больных 1-й группы к 6-му дню снизилась до 55,61±10,33 пг/мл. У 76% больных 2-й группы этот показатель достоверно повышался до 138,94±13,13 пг/мл (р<0,05).

Таким образом, анализ ряда показателей иммунного ответа в динамике лечения свидетельствует о противовоспалительном действии препарата ВИФЕРОН®, гельO для местного применения. Важным является снижение в сыворотке крови большинства больных уровня общего IgE. Снижение концентраций IgE (57%) при повышении значений секреторных IgA (35%) в группе больных острым тонзиллитом, получающих ВИФЕРОН®, гель, является прогностически благоприятным в плане предупреждения развития осложнений [3].

Учитывая полученные данные, можно сделать следующие выводы.

• Лакунарная ангина может развиваться с первых дней гриппа и быть его единственным проявлением.

• В результате комбинированного лечения у больных, получавших ВИФЕРОН®, гель,Oи антибиотики, отмечалась нормализация параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, тогда как в контрольной группе больных, получавших только базисную терапию, нормализация иммунных показателей происходила в более поздние сроки, что коррелировало с более длительной продолжительностью симптомов заболевания.

• Топическое применение ВИФЕРОН®, геля в комплексе с антибактериальными средствами в лечении лакунарной ангины позволяет сократить продолжительность периода лихорадки, интоксикации, сроки очищения небных миндалин от гнойных налетов, что может являться основанием для сокращения продолжительности антибактериальной терапии.

• ВИФЕРОН®, гель вызывает снижение концентрации местных провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИФН-γγ) и IgE в сыворотке крови

В заключение необходимо отметить, что чрезвычайно важным, на наш взгляд, является изучение эффективности препарата ВИФЕРОН®, гель для местного применения при хроническом тонзиллите. Его эффективность в этих случаях может определяться антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием непосредственно в очаге воспаления. При этом положительный клинический эффект обусловлен действием не только ИФН, но и антиоксидантов, других вспомогательных веществ, восстанавливающих основанное звено противоинфекционной защиты — баланс системы перекисного окисления липидов и антиоксидантов. Полученные результаты настоящего исследования свидетельствуют о целесообразности применения препарата ВИФЕРОН®, гель для местного применения при лечении острого и хронического тонзиллита.

Литература

1. Грушинская И.А., Крылов В.Ф., Елисеева И.Я., Румянцева М.Г., Полякова Т.Г., Болнокина С.И. Некоторые клинические варианты ангин при острых респираторных вирусных заболеваниях у взрослых // Вестник оториноларингологии. — 1983. — № 5. — С. 43-47.

2. Гатич Р.З. Клинико-иммунологические особенности гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний при лечении Вифероном // Автореф. дис. … к.м.н. — М.: НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, 2005. — 32 с.

3. Ершов Ф.И. Использование иммуномодуляторов при вирусных инфекциях // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — № 6. — С. 27-32.

4. Полевщиков А.В., Рязанцев С.В. Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике ринофарингитов // Лечащий врач. — 2002. — № 7-8. — С. 68-70.

5. Martin L.D., Rochelle L.G., Fischer B.M., Krunkosky T.M., Adler K.B. Airway epithelium as an effector of inflammation: molecular regulation of secondary tors // Eur. Resp. J. — 1997. — V. 10. — N 9. — P. 2139-2146.

6. Ляшенко Ю.И. Ангина. — Л.: Медицина, 1985. — 150 с.

7. Chen W., Calvo P.A., Malide D., Gibbs J., Schubert U., Bacik I. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death // Nat. Med. — 2001. — V. 7. — P. 1306-1312.

8. Фильчаков И.В., Спивак Н.Я., Зуева В.С., Кузнецов В.П. Интерферон повышает бактерицидную активность макрофагов перитонеального эксудата мышей против Salmonella typhimurium // ЖМЭИ. — 1987. — № 8. — С. 76-79.

9. Малеева Л.И., Сергеев В.В., Печенкина С.И., Кузнецов В.П. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий к антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия. — 1988. — № 11. — С. 820-823.

10. Симбирцев А.С. Клиническое применение препаратов цитокинов // Иммунология. — 2004. — Т. 25. — № 4. — С. 247-251.

11. Гатич Р.З., Колобухина Л.В., Исаева Е.И., Орлова Т.Г., Мешкова Т.Н. Терапевтическая эффективность интерферона при гриппе, осложненном ангиной // В сб.: Тезисы III Международной Конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, Россия; 15-17.10.2003). — М., 2003. — С. 93-94.

12. Колобухина Л.В., Гатич Р.З., Меркулова Л.Н., Исаева Е.И., Кистенева Л.Б., Деленян Н.В., Кудряшова О.В. Комплексное лечение ОРВИ, осложненных ангиной // Лечащий врач. — 2003. — № 1. — С. 24-26.

Источник